Om kirurgisk behandling inte är ett alternativ bedömer man möjligheten till strålbehandling, läkemedelsbehandling eller båda. Icke-småcellig lungcancer kan behandlas med cellgift, cancerläkemedel som riktar in sig mot molekylärbiologiska mutationer samt immunologiska läkemedel. Vissa läkemedel administreras på sjukhus, medan andra kan tas via munnen.
Effekterna av cancerläkemedlen är även i bästa fall endast delvis riktade och påverkar därför ofta även friska celler. De flesta cellgifter påverkar celler som delar sig snabbt, vilket innebär att friska vävnader, som benmärgen och munnens slemhinnor som innehåller den här typen av celler, påverkas mest av biverkningarna. Många cellgifter har flera olika verkningsmekanismer, vilket orsakar fler biverkningar. Vanliga biverkningar av cytostatikabehandling är bland annat skador på munnens slemhinna, diarré och håravfall. Antalet biverkningar och deras svårighetsgrad varierar från person till person och är oftast reversibla, dvs. de lindras om man gör ett uppehåll i behandlingen.
Målinriktade cancerläkemedel verkar på viktiga platser i cancerceller som är viktiga för cancertillväxten och mottagliga för läkemedelsbehandling. Så kallade målsökande läkemedel används endast på en liten del av lungcancerpatienterna, eftersom inte alla cancerformer uppvisar cellförändringar som reagerar på målinriktad läkemedelsbehandling, och dessa medicineringar då inte är till någon nytta för patienten. Utslag och tarmsymptom är exempel på vanliga biverkningar.
Nya immunologiska cancerbehandlingar, så kallade immunkontrollpunktshämmare, baseras på deras förmåga att aktivera T-celler (en undergrupp av vita blodkroppar) i kroppens försvarssystem, vilket kan göra att tumörcellerna förstörs genom dem. Biverkningarna av immunologiska läkemedel baseras på samma mekanism som behandlingarnas effekt. T-cellerna kan också rikta sina förstärkta effekter mot friska vävnader i kroppen. De vanligaste biverkningarna är utslag och inflammation i tarmarna och levern.