Det finns två olika behandlingsprotokoll för osteosarkom, där patienterna huvudsakligen väljs ut på grundval av ålder: över och under 40 år. I enlighet med dessa protokoll strävar man efter att behandla andra patienter än patienter med Ewings sarkom, som har ett eget behandlingsprogram. Dessa Ewings sarkom-patienter delas in i riskgrupper med beaktande av sjukdomens eventuella konstaterade spridning och huruvida cancern är opererbar eller om den är lokaliserad på ett ställe som ska bestrålas i stället för att opereras.
Efter den första cytostatikabehandlingen planeras en osteosarkomoperation vanligtvis efter 4–6 omgångar av cytostatikabehandling, beroende på behandlingsprogrammet. Ofta kan det avlägsnade området ersättas med en fungerande protes, men om tumören har spridit sig över ett stort tvärsnittsområde i extremiteten eller växer fast vid nerver eller blodkärl kan amputation vara det mest förnuftiga alternativet. Det är möjligt att göra en skonsam operation hos 70–90 procent av patienterna.
När patienten återhämtat sig från operationen fortsätter cytostatikabehandlingen. Vid osteosarkom fortsätter behandlingen med samma cytostatika, medan behandlingen av Ewings sarkom planeras enligt patologens bedömning av terapiresponsen. Om responsen anses vara dålig rekommenderas att patienten överförs till intensivvården för stamcellstransplantation, om inte andra sjukdomar hindrar detta.
Strålbehandling används sällan för att behandla osteosarkom. Strålbehandling används främst om osteosarkomet inte kan opereras alls eller om det finns en knapp marginal av frisk vävnad efter operationen. Stråldosen vid osteosarkom är hög och strålbehandlingen kan pågå i upp till sju veckor. Vid Ewings sarkom är strålbehandling en del av behandlingsprogrammet för patienter, hos vilka operationsmarginalen har varit snäv eller där läkemedelsbehandlingarna inte har förstört tumören tillräckligt. Vid Ewings sarkom är strålbehandlingen kortare, cirka fem veckor.
För sällsynta osteosarkom av låg grad (låg gradus) är operation tillräcklig behandling.