Mikäli leikkaushoito ei tule kyseeseen, arvioidaan sädehoidon, lääkehoitojen tai näiden molempien mahdollisuutta. Ei-pienisoluisen keuhkosyövän hoidossa voidaan käyttää solunsalpaajia, molekyylibiologisia mutaatioita kohtaan suunnattuja syöpälääkkeitä sekä immunologisia lääkkeitä. Osa lääkkeistä annostellaan sairaalassa kun taas osa on mahdollista ottaa suun kautta.
Syöpälääkkeiden vaikutukset ovat parhaimmillaankin vain osittain kohdennettuja, joten ne vaikuttavat usein myös terveisiin soluihin. Useimpien solunsalpaajien vaikutukset kohdistuvat nopeasti jakautuviin soluihin, joten terveet kudokset, kuten luuydin ja suun limakalvot, joissa on kyseisen tyyppisiä soluja, kärsivät eniten haittavaikutuksista. Monet solunsalpaajat ovat monivaikutteisia, mikä osaltaan lisää haittavaikutuskirjoa. Tavallisia solunsalpaajahoitojen haittavaikutuksia ovat muun muassa suun limakalvojen vauriot, ripuli ja hiusten lähtö. Haittavaikutusten määrä ja vaikeusaste vaihtelevat yksilöllisesti ja ne ovat suurimmalta osin palautuvia eli lievittyvät hoitojen tauotuksen myötä.
Suunnattujen syöpälääkkeiden vaikutus kohdistuu syövän kasvulle tärkeisiin ja lääkehoidolle otollisiin kohtiin syöpäsoluissa. Niin sanottuja täsmälääkkeitä käytetään vain pienellä osalla keuhkosyöpäpotilaita, sillä kaikki syöpätyypit eivät ilmennä suunnatulle lääkehoidolle reagoivia solumuutoksia eivätkä kyseiset lääkitykset silloin hyödytä potilasta. Tyypillisiä haittavaikutuksia ovat muun muassa ihottumat ja suolisto-oireet.
Uusien immunologisten syövän hoitojen, niin sanottujen immuuniaktivaation vapauttajien, teho perustuu niiden kykyyn aktivoida elimistön puolustusjärjestelmään kuuluvia T-soluja (valkosolujen alaryhmä), mikä voi saada aikaan niiden välittämän kasvainsolujen tuhoutumisen. Immunologisten lääkkeiden haittavaikutukset perustuvat samaan mekanismiin kuin hoitojen teho. T-solut voivat suunnata voimistuneet vaikutuksensa myös elimistön terveitä kudoksia vastaan. Tavallisimpia haittavaikutuksia ovat ihottumat sekä suolisto- ja maksatulehdukset.
