Läkemedlet kan inte användas av personer som är allergiska mot sulfa eller acetylsalicylsyra. De vanligaste biverkningarna är magbesvär, illamående och en känsla av fullhet i övre delen av buken samt huvudvärk. Biverkningarna försvinner vanligen genom att dosen minskas.
Om feber (över 38 °C) eller feberutslag uppstår efter insättning av läkemedlet ska behandlingen avbrytas och kontakt tas med den reumatologiska enheten eller akutmottagningen.
Mer allvarliga biverkningar är förändringar i blodstatus, lever- eller njurfunktionen. Dessa följs upp regelbundet med blodprover. Urinen kan ändra färg under medicineringen. Eventuella biverkningar uppträder vanligtvis under de första 3 månaderna av behandlingen. Sulfasalazin kan minska spermieproduktionen, och därför rekommenderas läkemedlet inte för män med ofrivillig barnlöshet i familjen. Efter utsättning av läkemedlet återgår spermieproduktionen till det normala.