Den kliniska bilden av SLE är mycket varierande. Sjukdomen börjar vanligen långsamt, med milda och varierande symtom, och diagnosen kan därmed fördröjas. Ett plötsligt insjuknande med allvarliga symtom är mindre vanligt.
De vanligaste initiala symtomen på SLE är trötthet, feber, viktnedgång, led- och muskelsmärtor, ledinflammation, olika hudutslag, inflammation i hjärtsäcken, lungsäcken och njurarna. Alla organ kan bli sjuka under uppföljningen och patienterna kan ha symtom och fynd i olika organ under sjukdomsförloppet, med varierande grad av inflammatorisk aktivitet och svårighetsgrad. Ingen patient är den andra lik. Patienterna kan ha latent SLE, lindrig eller svår SLE och hos vissa patienter (cirka 15–20 procent) kan sjukdomen försvinna med åren.