Om patientens symtom kan vara kriterier för SLE är det första steget att åtminstone kontrollera sänkan (La), inflammationsvärdena (CRP), blodstatus (Pvk/TVK), antinukleära antikroppar (ANA) och urinkemi. SLE-diagnosen stöds av en förhöjd blodsänka med normalt eller lätt förhöjt CRP, mild anemi vid en kronisk sjukdom, ett lågt antal leukocyter i blodet (leukopeni), protein eller blod i urinen och särskilt en förhöjd nivå av antinukleära antikroppar i blodet. De klassificeringskriterier som publicerades 2018 används för att underlätta diagnosen. Det finns inte tillräckligt med tillförlitlig information om vilka kliniska eller serologiska kännetecken för en latent sjukdom som kan förutsäga den senare utvecklingen av egentlig SLE.
Vid en aktiv sjukdom är de antinukleära antikropparna i blodet positiva hos mer än 90 procent av patienterna och antikropparna mot nativt DNA hos mer än 70 procent av patienterna. Vid en mer detaljerad analys av antinukleära antikroppar (ENA-antikroppar) kan Sm- (< 10 procent), SS-A- (30 procent) och RNP- (30 procent) antikroppar påträffas. Lågt blodkomplement C3 och/eller C4 stöder diagnosen, liksom fosfolipidantikroppar (30–40 procent). I sällsynta fall kan en patient med negativa antinukleära antikroppar ha SS-A-antikroppar. Vid differentialdiagnosen av SLE bör man särskilt beakta andra systemiska bindvävssjukdomar, infektioner och maligniteter. I praktiken kan en diagnos inte ställas om alla test av autoantikroppar är negativa. Å andra sidan kräver mycket höga nivåer av antinukleära antikroppar i blodet och ospecifika symtom ingen diagnos och en sådan person utvecklar kanske aldrig en autoimmun sjukdom.