Käytetyin sisäinen psoriaasilääke on metotreksaatti, joka tehoaa myös nivelpsoriaasiin. Kerran viikossa tabletteina tai joskus pistoksina käytettävä metotreksaatti on useimmille potilaille hyvätehoinen, joskin hoidon vaikutus alkaa hitaasti muutamassa kuukaudessa. Pienellä osalla potilaista todetaan maksa-arvojen nousua tai verenkuvamuutoksia. Joillakin potilailla voi esiintyä lääkkeenoton jälkeen suolisto-oireita tai pahoinvointia, erityisesti hoidon alussa. Immuunipuolustukseen vaikuttava metotreksaatti yleensä tauotetaan infektioiden ajaksi. Lääke soveltuu hyvin pitkäaikaiseen käyttöön (vuosia, joskus vuosikymmeniä), ja sen tiedetään psoriaatikoilla vähentävän sydän- ja verisuonisairausriskiä pitkäaikaisessa hoidossa.

Muista psoriaasin sisäisistä hoidoista poiketen A-vitamiinijohdos asitretiini vaikuttaa tulehdussolujen sijasta ihosoluihin, joten se ei heikennä immuunivastetta. Asitretiinilla ei ole tehoa psoriaasin niveloireisiin. Asitretiinia voidaan käyttää pitkäaikaisesti, mutta sikiövaurioita aiheuttavan ominaisuutensa vuoksi sitä ei käytetä lisääntymisikäisille naisille. Naispotilailla hoidon loppumisen jälkeen varoaika ennen raskautta on 3 vuotta. Asitretiinin tyypilliset haittavaikutukset ovat ihon ja huulten kuivuminen. Toisin kuin muut sisäiset lääkkeet ja biologiset lääkkeet, asitretiini soveltuu hyvin yhdistettäväksi UV-valohoitoon.

Siklosporiini on immuniteettiin vaikuttava lääke, jota voidaan käyttää psoriaasin hoidossa silloin, kun edellä mainitut muut hoidot eivät ole riittävän tehokkaita tai ovat sopimattomia. Siklosporiinihoito voi nostaa munuaisarvoa ja verenpainearvoja. Siklosporiinin vaikutus alkaa yleensä nopeasti parissa viikossa, mutta erityisesti mahdollisten pitkäaikaishaittojen vuoksi lääkettä ei suositella käytettäväksi 2 vuotta pidempään.