Sisäisten kortikosteroidien pitkäaikaiseen käyttöön liittyy merkittäviä haittavaikutuksia, eikä niiden käyttöä atooppisen ihottuman hoidossa suositella. Niillä on nopea teho ihottuman hoidossa, mutta teho on väliaikainen ja kuurin loputtua ihottuma palaa usein ennalleen. Mikäli atooppinen ihottuma on hyvin vaikeahoitoinen, voidaan lääkärin harkinnan mukaan joskus käyttää myös sisäistä kortisonikuuria. Tuolloin on kuitenkin tärkeää toteuttaa myös paikallishoito huolellisesti, jotta ihottuma ei pahenisi heti kuurin loputtua.
Mikäli atooppista ihottumaa ei saada hallintaan oikein toteutetulla lääkevoiteiden käytöllä ja valohoidoilla, voidaan harkita systeemistä lääkitystä. Usein hoito aloitetaan perinteisellä immunosuppressiivisella lääkityksellä. Yleisimmin Suomessa käytetään siklosporiinia, metotreksaattia ja atsatiopriinia. Nämä lääkkeet hillitsevät kehon immuunijärjestelmää ja samalla ekseeman aiheuttama tulehdus rauhoittuu. Lääkkeet lisäävät myös esimerkiksi infektioiden riskiä. Koska näillä lääkkeillä voi olla myös muita vakavia haittavaikutuksia, niitä käytetään vain vaikean atooppisen ekseeman hoitoon, joka ei reagoi muihin hoitomuotoihin. Lääkitys edellyttää tarkkaa alkuarviota sekä säännöllisiä verikokeita.
Tarvittaessa voidaan harkita myös biologisia lääkkeitä tai JAK-estäjähoitoa. Nämä lääkkeet ovat peruskorvattavia tietyin ehdoin.
Biologisena lääkkeenä on käytössä ihon alle pistettävä dupilumabi, joka on hyväksytty vaikean atooppisen ekseeman hoitoon 6 kuukauden iästä alkaen. Dupilumabi ei lisää infektioherkkyyttä, eikä vaadi säännöllistä laboratorioseurantaa. Yleisin haittavaikutus on silmän sidekalvontulehdus, joka on yleensä lievä tai keskivaikea.
JAK-estäjät ovat suun kautta otettavia lääkkeitä. Abrositinibia ja barisitinibia voidaan käyttää 18-vuotta täyttäneille ja upadasitinibia 12-vuoden iästä alkaen, mutta kaikkia vain tarkasti harkiten yli 65-vuotiaille. JAK-estäjä hoito vaatii alkukartoituksen ja säännöllistä laboratorioseurantaa. Tähän lääkeryhmään liittyy lisääntynyt infektioalttius. Haittavaikutuksina voi olla kaltaista ihottumaa, pahoinvointia, verenkuvamuutoksia ja kolesteroliarvojen suurenemista.
Vakiintumattomien ja vaihtoehtoisten hoitomuotojen, kuten kiinalaisten yrttivalmisteiden, homeopatian, vitamiinien, seleenin tai sinkin, osalta luotettava tutkimusnäyttö on joko puutteellista tai niillä ei ole osoitettu olevan tehoa. Välttämättömillä rasvahapoilla ei ole todettu olevan tehoa atooppisen ihottuman hoidossa.