SLE:n kliininen kuva on hyvin vaihteleva. Tauti alkaa useimmiten hitaasti lievin ja vaihtelevin oirein, jolloin diagnoosi voi viivästyä. Äkillinen sairastuminen voimakkain oirein on harvinaisempaa.
Tavallisia SLE:n ensioireita ovat väsymys, kuumeilu, laihtuminen, nivel- ja lihassäryt, artriitti, erilaiset ihottumat, sydänpussin-, keuhkopussin- ja munuaiskerästen tulehdus. Seurannan aikana mikä tahansa elin voi sairastua ja potilailla voi olla sairauden aikana eri elinten oireita ja löydöksiä, joiden tulehduksellinen aktiivisuus ja vaikeusaste vaihtelevat. Kahta samanlaista potilasta ei ole. Potilaalla voi olla piilevä SLE, lievä tai vaikea SLE ja osalla potilaista (n. 15–20%) tauti voi sammua vuosien kuluttua.