Jos potilaan oireet voisivat sopia SLE:hen, kannattaa ensivaiheessa määrittää ainakin verestä lasko (La), tulehdusarvo (CRP), verenkuva (Pvk/TVK,) tumavasta-aineet (ANA) ja virtsan kemiallinen seula. SLE-epäilyä tukevat koholla oleva lasko yhdessä normaalin tai jonkin verran kohonneen CRP:n kanssa, lievä kroonisen taudin anemia, alhainen veren leukosyyttien määrä (leukopenia), virtsassa esiintyvä valkuainen tai veri ja erityisesti koholla olevat veren tumavasta-aineet. Diagnosoinnin apuna käytetään vuonna 2018 julkaistuja luokittelukriteerejä. Käytössä ei ole riittävän luotettavaa tietoa siitä, mitkä kliiniset tai serologiset piirteet piilevässä taudissa ennustavat varsinaisen SLE:n myöhempää kehittymistä.
Aktiivisessa taudissa veren tumavasta-aineet ovat positiiviset yli 90 %:lla ja natiivi DNA vasta-aineet yli 70 %:lla potilaista. Veren tumavasta-aineiden tarkemmassa erittelyssä (ENA vasta-aineet) voi löytyä Sm (< 10 %), SS-A (30 %) ja RNP (30 %) vasta-aineita. Matala veren komplementti C3 ja/tai C4 tukevat diagnoosia samoin kuin fosfolipidivasta-aineet (30–40%). Harvinaisessa tumavasta-ainenegatiivisessa taudissa potilaalla on SS-A vasta-aineita. SLE:n erotusdiagnostiikassa on otettava huomioon erityisesti muut systeemiset sidekudostaudit, infektiot ja maligniteetit. Diagnoosia ei käytännössä voi tehdä, jos kaikki autovasta-ainemääritykset ovat negatiiviset. Toisaalta hyvinkin korkeat veren tumavasta-ainetasot ja epäspesifiset oireet eivät edellytä diagnoosia eikä tällainen henkilö välttämättä koskaan sairastu autoimmuunitautiin.