Kuitenkin muutama perinnöllinen oireyhtymä tunnetaan, joissa riski sarkoomille on tunnettu. Näitä ovat Li-Fraumenin oireyhtymä, retinoblastooma ja neurofibromatoosi. Myös sädehoito altistaa sarkooman synnylle. Tyypillinen tilanne on rintasyövän hoidoksi annettu sädehoito, jonka jälkeen useimmiten 10-20 vuoden viiveelle alueelle tulee pehmytkudossarkooma. Riski on kuitenkin pieni: noin 0.3 % 15 vuoden kuluessa hoidosta.