Osteosarkoomassa on käytössä kaksi eri hoitoprotokollaa, johon potilaat valikoidaan lähinnä iän perusteella: yli ja alle 40-vuotiaat. Näiden protokollien mukaisesti pyritään hoitamaan muut paitsi Ewingin sarkoomapotilaat, joille on käytössä omat hoito-ohjelmansa. Näissä Ewingin sarkooma-potilaat jaotellaan riskiryhmiin huomioiden taudin mahdollinen todettu leviäminen ja se, onko syöpä leikattavissa vai sijaitseeko se paikassa, joka sädehoidetaan leikkauksen sijasta.
Alkuvaiheen solunsalpaajahoidon jälkeen osteosarkooman leikkaus tehdään ohjelmoidusti yleensä 4-6 solunsalpaajahoidon jälkeen, riippuen hoito-ohjelmasta. Usein poistettavan alueen tilalle pystytään laittamaan toimiva proteesi, mutta mikäli kasvain on levinnyt raajan poikkimittaan laajalle alueelle tai kasvaa kiinni hermoihin tai verisuoniin, amputaatio voi olla järkevin vaihtoehto. Säästävä kirurgia on mahdollinen 70-90 %:lla potilaista.
Kun leikkauksesta on toivuttu, solunsalpaajahoidot jatkuvat. Osteosarkoomassa ne jatkuvat samoilla solunsalpaajilla, kun taas Ewingin sarkoomassa suunnitellaan hoito patologin arvioiman hoitovasteen mukaisesti. Mikäli vaste katsotaan huonoksi, potilaalle suositellaan etenemistä intensiivihoitoon kantasolupalautuksen turvin, mikäli muut sairaudet eivät tätä estä.
Sädehoitoa käytetään harvoin osteosarkooman hoidossa. Sädehoitoa käytetään lähinnä silloin, jos osteosarkoomaa ei voida leikata lainkaan tai tehdyn leikkauksen jälkeen tervekudosmarginaali jäi niukaksi. Osteosarkooman sädeannos on tällöin iso ja sädehoito voi kestää seitsemänkin viikkoa. Sen sijaan Ewingin sarkoomassa sädehoito on osa hoito-ohjelmaa niillä potilailla, joilla leikkaus marginaali on ollut hiukka tai lääkehoidot eivät ole riittävän hyvin tuhonneet kasvainta. Ewingin sarkoomassa sädehoito on lyhyempi, noin viisi viikkoa.
Harvinaisissa matala-asteisessa (matala gradus) osteosarkoomissa hoidoksi riittää leikkaus.