​​​Tärkein tunnettu riskitekijä osteosarkoomalle on ionisoiva säteily. Osteosarkooma saattaa kehittyä usein vuosikausia aiemmin annetun sädehoidon alueelle. Myös aiempi toisen syövän takia annettu solunsalpaajahoito voi aiheuttaa sekundaarisena osteosarkooman. Muita riskitekijöitä ovat sairastettu retinoblastooma, Pagetin tauti sekä Li-Fraumenin syndrooma. Luuston monikyhmutautiin (multippeli hereditaarinen eksostoosi, MHE) liittyy 7 % kondrosarkooman riski ja nämä potilaat ovatkin säännöllisessä seurannassa. Luustossa on myös hyvänlaatuisia kasvaimia, lähinnä kondroomiin liittyy 1 %:n riski muuttua syöväksi.