Predisposition för vanlig fetma påverkas av en stor mängd gener. Dessutom finns det mycket sällsynta fall där fetma orsakas v störning i en enda gen. Enligt den senaste förståelsen finns det dock likheter mellan dessa två typer av fetma (polygenisk vs monogenisk). Störningar i en enskild gen är inte av typen 'på/av', utan deras funktion kan variera. Å andra sidan kan även den så kallade vanliga eller polygeniska fetman involvera partiella förändringar i samma genrutter som vid en enskild gentörning.
Komplexiteten ökar eftersom generna samverkar. Det finns över 20 000 gener och de skapar en outtömlig mängd olika kombinationer. Om man har ärvt en stor mängd gener, där varje gen verkar fetmafrämjande, är viktökning sannolik. Å andra sidan har vissa ärvt en stor mängd gener som skyddar mot fetma, vilket gör att effekten av en fetmafrämjande gen inte är lika kraftfull i ett sådant fall.
Dessutom kompliceras frågan av att gener fungerar olika i olika miljöer. Ett bevis på detta är att befolkningen förmodligen hade samma gener för hundra år sedan som de har nu, men fetmafrekvensen har förändrats helt under denna tid.
Fetma är vanligtvis inte bara polygenisk, utan också multifaktoriell. Detta innebär att förutom gener påverkas fenotypen av många andra faktorer. Fetma kan också ärvas genom livsstilsöverföring, eftersom inte bara gener utan också familjers aktivitets-, ät- och träningsvanor överförs från en generation till en annan.
Hur oundviklig är viktökning om man har ärvt en samling gener som främjar fetma?
Gener bestäms vid befruktningen, men de dikterar inte entydigt viktutvecklingen. Studier av genetiska interaktioner är fortfarande relativt i sin linda. Det finns cirka 1200 fetmafrämjande genvarianter. Så kallade polygeniska riskpoäng (polygenic risk score) har skapats för att beskriva fetma som risk. Studier har visat att även om man hör till den högsta tiondelen med dessa polygeniska variabler, blir bara 40 % av dessa personer feta under sin livstid. Å andra sidan blir uppskattningsvis 20 % av dem som inte skulle förutspås bli feta enligt genriskerna det ändå. Vissa 'följer' dock sitt genetiska arv och går upp i vikt, precis som man skulle förvänta sig.
Det ska naturligtvis noteras att dessa riskvariabler inte kan fånga upp hela den komplexitet som är förknippad med olika genkombinationer. Detta gör förutsägbarheten svår. Ett enkelt sätt att bedöma ärftligheten för fetma är fortfarande att fråga om det finns fetma i släkten.
De flesta fetmagener påverkar aptiten
De flesta kända fetmafrämjande genvarianter påverkar aptiten. Detta skiljer sig från den allmänna uppfattningen att ärftlighet för fetma beror på 'lata' gener, det vill säga någon form av trög metabolism.
Gener påverkar områden i hjärnan som reglerar ätande, såsom hypotalamus och hypofysen, samt i de körtlar som är kopplade till minne och belöningssystem. Aptiten uppstår inte bara på grund av energibrist utan också som om det vore 'ett gammalt minne' eller 'bara för att ge hjärnan en belöning'.
Detta gör fetmagenetiken intressant. Generna finns i hjärnan och i centra för mättnadskontroll, men deras funktion regleras inte bara av energibehovet utan också av många andra behov. Till exempel, om man lider av brist på känsla av tillfredsställelse och njutning, kommer gener som vet att mat ger det att börja kommunicera att det är dags att äta. Vissa har fler gener som engagerar sig i en sådan dold kommunikation. Att äta är dock mycket mer komplicerat än genernas kommando. Om resurserna är goda kommer generna inte att styra så mycket. Om man däremot kämpar med sin egen ork kan generna kommunikation gå igenom lättare.
Leptinrutten har förändrats antingen genetiskt eller genom arv
I sällsynta monogenetiska fetmafall är en intressant egenskap att de flesta av dem är relaterade till leptingenens rutt. Leptin är ett hormon som utsöndras från fettvävnaden och signalerar en stor mängd fett och ökar därför mättnaden i hjärnan. Den kedjereaktion som ger upphov till mättnad genom leptin, påverkas inte bara av produktionen av leptin från fettvävnaden, utan också av dess bindning till leptinreceptorerna i hjärnan och därmed den komplicerade kedjan av händelser som resulterar i mättnad. Genfel kan finnas var som helst i denna kedjereaktion.
Vanlig fetma är inte förknippad med en brist på leptinproduktion från fettvävnaden. I stället produceras leptin i stor mängd, men det kan finnas resistens mot dess verkan i hjärnan, det vill säga en fastlåsning i leptinens verkan i hjärnan. Därför producerar inte en stor mängd leptin mättnad. Mekanismen för detta fenomen är inte välkänd. Det är heller inte känt om benägenheten för leptinresistens är genetisk eller uppkommer för alla i samband med viktökning.