HUS Harvinaissairauksien yksikön ja Lastentautien tutkimuskeskuksen johtamassa kansainvälisessä tutkimuksessa on kuvattu uusi harvinainen perinnöllinen tulehdussairaus. Tautimekanismi yllätti tutkijatkin: yksittäiset perinnölliset geenimuunnokset häiriköivät solussa paljon tunnettua laajemmin.
Tiedetään, että perinnöllinen sairaus voi saada aikaan muuntuneen valkuaisen yli- tai alitoimintaa, muistuttaen musiikin voimakkuuden säätämistä. Nyt saadut tulokset kertovat, että geenien luennan häiriintyminen voi geenien luentaa säätelevissä ns. transkriptiotekijöissä muistuttaa enemmänkin suurta orkesteria johtavan kapellimestarin häiriintynyttä toimintaa, toteaa tutkimusta johtanut dosentti Mikko Seppänen HUS Harvinaissairauksien yksiköstä.
Tutkijaryhmä selvitti yli seitsemän vuotta sekä äidiltä että isältä periytyvän tulehdus- ja immuunipuutossairauden syytä suomalaisessa suvussa. Sairaus muuntaa puolustusjärjestelmää: potilaat kärsivät infektioalttiudesta, ihon ja suoliston tulehduksista sekä ajoittaisista kuume- ja mahakipujaksoista. Lisäksi heillä oli valkosolujen rakennemuutoksia.
Tutkijat nimesivät uuden harvinaissairauden CAINiksi (C/EBPε-associated autoinflammation and immune impairment of neutrophils). CAINin taudinkuva oli tiedossa jo 1970-luvulla, mutta siinä oli selittämättömiä piirteitä, joita vasta nyt voidaan ymmärtää paremmin.
"Geenien luentaa laajasti säätelevän CEBP/ε-proteiinin liiallinen aktiivisuus näyttää aiheuttavan CAIN-potilaiden pääasialliset oireet", toteavat Helsingin yliopiston reumatologian professori Kari Eklund ja Seppänen.
Käyttämällä potilassoluissa rinnakkain ja perimänlaajuisesti - ensimmäistä kertaa yhden geenin muutosten aiheuttaman sairauden selvittelyssä - valkuaista koodaavien perimän jaksojen, valkuaisten keskinäisen toiminnansäätelyn, RNA- ja kromatiini-immunopresipitaatiosekvenointien analyysejä sekä rinnalla valikoiden lähetti-RNA:n suoraa tunnistusta, tutkijat löysivät uuden geneettisen mekanismin.
Tutkimuksessa osoitettiin, että CEBP/ε-proteiinin liiallinen aktiivisuus sekoitti jopa yli 450 geenin luennan, ja tekijä olikin normaalista poikkeavasti ottanut n. 80:n valkuaista koodaavan geenin luennan säätelyynsä. Tämä yllättävä tulos avasi kokonaan uusia näkymiä perinnöllisten tulehdus- ja muiden sairauksien tutkimiseen. Laaja geeniluennan häiriintyminen on sittemmin jo kuvattukin myös toisen transkriptiotekijän, KLF1:n aiheuttamassa vaikeassa sairaudessa, eli mekanismi ei ole ainutlaatuinen vain CEBP/ε:lle.
"Ihmisen perimässä on yli 700 geenien luentaa säätelevää proteiinia, joiden muutokset aiheuttavat sekä immunologisia harvinaissairauksia että yleisempiä sairauksia. Harvinaissairauksien tutkiminen on ainutlaatuinen tapa ymmärtää ihmiselimistön toimintaa", Seppänen ja dosentti Markku Varjosalo toteavat.
Sairaus periytyi siis potilailla sekä äidiltä että isältä. Kuitenkin myös muutoksen täysin oireettomilla kantajilla geenien luenta oli kapeammin - mutta edelleen selkeästi – häiriintynyt. Tämä viittaa ihmiselimistön häkellyttävään kykyyn kompensoida muutoksia geenien luentaa myöhemmällä säätelyllä kommentoivat väitöskirjatyöntekijä Helka Göös ja Varjosalo.
Göösin mukaan tutkimus ei olisi ollut mahdollista ilman tutkimukseen suostuneita potilaita, heidän oireettomia sukulaisiaan sekä tutkimuksen rahoittajia. Tutkimus myös vihjaa, että näiden potilaiden oireita mahdollisesti voisi tehokkaasti hillitä monilla jo hyväksytyillä ja reumataudeissa rutiinikäytössä olevilla lääkkeillä, toteavat Seppänen ja Eklund.
Arvostettu kliinisen immunologian tiedelehti Journal of Allergy and Clinical Immunology on julkaissut tutkimuksen sähköisessä muodossa 12.6.2019. Tutkimus tehtiin yhteistyössä HUSin, Helsingin yliopiston, University College Londonin, Karoliinisen instituutin, Tarton, Tampereen, Cambridgen ja Harvardin yliopistojen, King's Collegen, National Institute of Healthin (USA) sekä AstraZenecan, Folkhälsanin ja Ortonin tutkimuskeskusten tutkijoiden kanssa.
Lisätietoja:
Dosentti Markku Varjosalo
Helsingin yliopisto, HiLIFE, Biotekniikan instituutti, puh. 029 415 9416, markku.varjosalo@helsinki.fi
Dosentti Mikko Seppänen
HUS Harvinaissairauksien yksikkö, Uusi lastensairaala, puh. 050 4279606, mikko.seppanen@hus.fi
Viite: Gain-of-function CEBPE mutation causes non-canonical autoinflammatory inflammasomopathy. J Allergy Clin Immunol, julkaistu verkossa 12.6.2019, DOI 10.1016/j.jaci.2019.06.003.
Osa tekstistä on julkaistu aiemmin Lastentautien tutkimuskeskuksen sivustolla, www.lastentautientutkimuskeskus.fi