Helsingin yliopiston Biotekniikan Instituutin ja HUSin Tulehduskeskuksen tutkijat ovat monialaisen tutkimusryhmän kanssa tunnistaneet aivan uudenlaisen tautimekanismin perinnöllisessä oireistossa, johon kuuluvat jo lapsuudessa ilmenevä vaikea ihon verisuonitulehdus, ns. marmori-iho, valoherkkyys, alttius vaikeille streptokokkitulehduksille, hiustenlähtö ja kilpirauhasen toimintahäiriö. Kun oireiston taustalla oleva toiminnan häiriö saatiin selvitettyä geenianalyysien ja solumallien avulla, voitiin vihdoin löytää myös toimiva täsmähoito potilaille.
Kyseessä on elimistön viruspuolustukselle tärkeän interferoni-välittäjäaineen tuotantoa lisäävässä STING1-geenissä havaittu uusi harvinainen mutaatio, joka yhdessä saman STING1-geenin mm. eurooppalaisilla yleisenä esiintyvän vaihtelun kanssa aiheuttaa löydetyn sairauden. Lisäyllätykseksi tutkijat havaitsivat vielä toisessa interferonituotantoa aktivoivassa IFIH1-geenissä olevan yleisen vaihtelun pahentavan lisää taudin vaikeusastetta.
STING-proteiinin tehtävä on tunnistaa elimistön soluihin tunkeutuvien virusten ja bakteerien DNA:ta ja käynnistää niiltä suojaava interferonivaste. Vasta muutamia vuosia on tiedetty, että STING1-geenin tavallisimmat mutaatiot aiheuttavat ns. interferonopatiasairauksia, joiden oireet vaihtelevat vakavista verisuonisairauksista (vaskulopatia) lievempiin punahukkaa (lupus) muistuttaviin oireisiin.
Nyt tutkituilla suomalaisilla potilailla muutokset STING1- ja IFIH1-geeneissä aiheuttivat sen, että STING-proteiinin toiminta häiriintyi ja potilailla käynnistyi tavallista voimakkaampi interferoni-välittäjäaineen tuotanto, joka aiheuttaa mm. haavauttavan verisuonitulehduksen iholla.
Uusi havainto on myös, että tämä kolmen geenimuutoksen yhteisvaikutus aiheuttaa lisäksi toisen tulehdusreaktion säätelijän, ns. NLRP3-inflammasomin aktivoitumisen ja sen myötä mm. kuumereaktion aiheuttavan interleukiini-1:n ylituotannon.
Uusi lääkeryhmä, januskinaasin (JAK) estäjät vaikuttavat tarkasti STING1:n aktiovaatioreitteihin ja ovat käytännössä täsmälääke STING-mutaation omaaville potilaille. JAK-estäjä barisitinibin käyttö selvästi helpotti oireilua ja vähensi interferoniaktivaatiota eniten oireilevalla potilaalla, jolle hoito ensimmäisenä aloitettiin.
Tutkimusta ovat rahoittaneet mm. Suomen Akatemia, HUSin tutkimusrahasto, Suomen Lääketieteen Säätiö, Paulon Säätiö, Sigrid Juseliuksen säätiö ja myös lääketieteellisiä säätiötä Ruotsista.
Lisätietoja:
Tutkimusjohtaja Markku Varjosalo, +358 2941 59413, markku.varjosalo@helsinki.fi
Dos. Katariina Hannula-Jouppi
Dos. Mikko Seppänen, +358 50 427 9606
Prof. Annamari Ranki
Viite:
Novel TMEM173 Mutation and the Role of Disease Modifying Alleles
Front. Immunol., 05 December 2019 (frontiers.org)
Ajankohtaista -osioon