Vid cirkulationsproblem i extremiteterna används främst kalciumantagonister som vidgar blodkärlen, t.ex. nifedipin eller amlodipin. Lokala nitratpreparat kan också lindra symtomen. För besvärliga fingersår kan sildenafil eller bosentan användas. I svåra situationer har intravenöst prostacyklin använts. Acetylsalicylsyra används ofta för att förhindra blodproppar.
Små doser av glukokortikoider (”kortison”) kan användas för att behandla tidiga hudförändringar, men långvariga eller stora doser glukokortikoider bör undvikas. Patienter som har led- eller muskelinflammation utöver hudsymtom har nytta av metotrexat. Mykofenolat eller ibland azathioprin används som ett alternativ till metotrexat. I lindriga fall används hydroxiklorokin. Vid led- eller muskelsmärta kan man använda antiinflammatoriska läkemedel eller glukokortikoider i låg dos som symtomlindring.
Vid reflux ges en protonpumpshämmare; ibland behövs högre doser än normalt. Vid behov kan man i samråd med en gastroenterolog prova läkemedel för att öka mag- och tarmmotiliteten och behandla bakterieöverväxt i tarmen.
Cytostatika används för att behandla förändringar i lungvävnad, av vilka den vanligaste för närvarande är mykofenolat. I vissa allvarliga former kan cyklofosfamid eller biologiska läkemedel användas, varav rituximab kan påverka inte bara lungsymtomen utan även hud- och ledsymtomen. Tosilizumab kan vara användbart vid en omfattande och aktivt inflammatorisk sjukdom. För behandling av lungfibros i samband med systemisk skleros har nintedanib visat lovande resultat och kan användas som ett alternativ.
Behandlingen av förhöjt blodtryck i lungartären omfattar en kombination av läkemedel, inklusive läkemedel som utvidgar blodkärlen, vätskedrivande läkemedel och blodförtunnande läkemedel.
Den primära behandlingen av en eventuell sklerodermi-njurkris är en ACE-hämmare.