XLH aiheutuu X-kromosomissa sijaitsevan PHEX-geenin mutaatiosta. Virheellinen PHEX-geeni aiheuttaa FGF23-pitoisuuden lisääntymisen, mikä johtaa lisääntyneeseen fosfaatin erittymiseen virtsaan ja vähentyneeseen takaisinimeytymiseen munuaisista. Tämä rajoittaa aktiivisen D-vitamiinin muodostumista, mikä johtaa fosfaatin vähentyneeseen imeytymiseen suolistosta. Arvellaan, että lisäksi on muita, toistaiseksi tuntemattomia tekijöitä, jotka aiheuttavat XLH:ta sairastaville esimerkiksi lihasjänteiden ja nivelsiteiden kiinnityskohtien tulehduksia.
XLH periytyy X-kromosomissa vallitsevasti eli dominantisti. Jos sairauden aiheuttava virheellinen geeni periytyy äidiltä, on tyttären ja pojan sairastumisriski 50 prosenttia. Jos virheellinen geeni on isällä, se aiheuttaa sairauden tyttärelle, mutta ei koskaan pojalle. 20–30 prosenttia XLH-sairauksista aiheutuu niin sanotusta de novo -mutaatiosta. Tällöin geenivirhe ei periydy kummaltakaan vanhemmalta, vaan virhe syntyy hedelmöityksen hetkellä. Maailmalla XLH:ta esiintyy yhdellä henkilöllä noin 20 000 henkilöstä.