Maksasolusyövän taustalla on yleensä maksakirroosi tai muu maksasairaus.

Suomessa ja muissa länsimaissa maksakirroosin yleisin syy on alkoholin käyttö. Taustalla voi kuitenkin olla myös alkoholista riippumaton rasvamaksa, joka voi liittyä esimerkiksi ylipainoon tai diabetekseen.

Maailmanlaajuisesti yleisin syy on virusperäinen maksatulehdus, yleensä B- tai C- hepatiitti. Nämä tulehdukset ovat monissa Aasian ja Afrikan maissa yleisiä, joten myös maksasyöpä on maailmanlaajuisesti yleinen syöpä. ​