Skador, dålig arbetsergonomi, virusinfektioner, olika ämnesomsättningssjukdomar, artros och olika reumatiska inflammationssjukdomar är de vanligaste orsakerna till ledsmärta.

Om en noggrann kartläggning av bakgrunden och en klinisk undersökning ger anledning till misstanke kan man till exempel undersöka blodets D-vitaminhalt, sköldkörtelfunktionen (TSH), blodsockerhalten och inflammationsprover (blodsänka och CRP) för att utreda orsaken till ledsmärtorna. Ett lågt hemoglobin (Hb) kan avslöja anemi. Vid misstanke om borrelios kan blodets antikroppar undersökas. Borreliaantikroppar ska inte undersökas utan klinisk misstanke.

Om stortåns grundled är tydligt öm och röd är det ofta fråga om gikt. ​Då kan leden punkteras under bedövning och provet kontrolleras för uratkristaller.

Smärta och svullnad i en eller några leder är typiskt vid artros. Om symptomen har pågått under en längre tid finns ofta en knotig förtjockning på leden och dess rörlighet är begränsad. Smärtan tilltar efter belastning och på kvällen. Lederna kan vara svullna på morgonen. Svullnaden är lindrigare och kortvarigare än vid ledgångsreumatism. Artros angriper oftast de nedre extremiteternas stora och medelstora leder, samt stortåns grundled. På händerna angrips oftast fingrarnas yttersta led och tummarnas grundled. I det första skedet av artros har beniga förtjockningar ännu inte bildats och leden kan påminna om färsk ledgångsreumatism, dvs. vara lite varm och visa en mjuk och flexibel svullnad. Om ledgångsreumatism debuterar med svullnad i knät kan det vara svårt att skilja åt de två sjukdomarna. En tydligt högre nivå av inflammationsceller kan dock påvisas i synovialvätskan vid ledgångsreumatism än vid artros.

De vanligaste orsakerna till inflammation i en eller få leder är reaktiv artrit, gikt och psoriasis samt andra spondylartriter.

Det är typiskt att mer än fyra små, symmetriska leder inflammeras i synnerhet på händerna vid ledgångsreumatism. Även vid ledgångsreumatism kan det dock förekomma inflammation i en eller få leder.

Vid inflammatorisk ryggvärk hos personer under 40 år är det typiskt att patienten väcks upp av värk på efternatten och att värken avtar vid rörelse. Ryggvärk som beror på diskdegeneration brukar avta vid vila.

Ledgångsreumatism debuterar vanligen vid 65-70 års ålder, men trots det är 2/3 av de insjuknade under 65 år.