Raajojen verenkiertohäiriöihin käytetään ensisijaisesti verisuonia laajentavia kalkkisalpaajia kuten nifedipiiniä tai amlodipiinia. Paikalliset nitraattivalmisteet voivat myös lievittää oireita. Hankalissa sormihaavoissa voidaan käyttää sildenafiilia tai bosentaania. Vaikeissa tilanteissa on käytetty suonensisäisestä prostasykliiniä. Verisuonitukosten ehkäisemiseksi aloitetaan usein asetyylisalisyylihappo.
Taudin alkuvaiheen ihomuutosten hoitoon voidaan käyttää pieniannoksista glukokortikoidia (”kortisonia”), mutta pitkäaikaista tai isoannoksista glukokortikoidia pitäisi välttää. Metotreksaatista hyötyvät potilaat, joilla on iho-oireiden lisäksi nivel- tai lihastulehduksia. Metotreksaatille vaihtoehtona käytetään mykofenolaattia tai joskus atsatiopriinia. Lievissä tapauksissa käytetään hydroksiklorokiinia. Nivel- tai lihaskipuihin voidaan käyttää oireenmukaisena hoitona tulehduskipulääkettä tai pieniannoksista glukokortikoidia.
Refluksioireeseen annetaan protonipumpun estäjää; joskus tarvitaan normaalia isompia annoksia. Mahalaukun ja suoliston liikkuvuuden lisäämiseen ja suoliston bakteeriliikakasvun hoitoon voidaan tarvittaessa kokeilla lääkkeitä gastroenterologia konsultoiden.
Keuhkokudoksen muutosten hoitoon käytetään solunsalpaajia, joista nykyisin yleisin on mykofenolaatti. Tietyissä vaikeissa muodoissa voidaan käyttää syklofosfamidia tai biologisia lääkkeitä, joista rituksimabi voi vaikuttaa keuhko-oireiden lisäksi iho- ja niveloireiin. Tosilitsumabista voi olla hyötyä laaja-alaisessa ja aktiivisesti tulehduksellisessa taudissa. Systeemiseen skleroosiin liittyvän keuhkofibroosin hoidosta lupaavia tuloksia on saatu nintedanibilla ja tätä voidaan käyttää harkinnan mukaan.
Kohonneen keuhkovaltimopaineen hoidossa käytetään erilaisina yhdistelminä mm verisuonia laajentavia lääkkeitä, nesteenpoistolääkkeitä ja verta ohentavia lääkkeitä.
Mahdollisen skleroderman munuaiskriisin ensisijainen hoito verenpainelääke ACE-estäjä.