Enzymer som modulerar och bryter ned läkemedel metaboliseras
Läkemedel utsöndras huvudsakligen i urinen eller gallan. Innan detta måste de flesta läkemedel modifieras till en mer vattenlöslig form.
Läkemedel avlägsnar sig från kroppen i huvudsak genom utsöndring i urin eller galla. Inför detta omvandlas de flesta läkemedel till en mer vattenlöslig form. Metaboliserande enzym ansvarar för omvandlingen och de viktigaste är de så kallade CYP-enzymen. Metaboliserande enzym finns huvudsakligen i levern men vissa förekommer till viss del även i tarmarna och i andra vävnader.
Mängden och aktiviteten hos metaboliserande enzym kan variera beroende på ärftliga orsaker. Om ett enzym som bryter ned ett läkemedel har långsammare aktivitet än normalt så leder till att läkemedlet avlägsnar sig långsammare än normalt ur kroppen. Då kan dess halter i blodet växa och bli högre än genomsnittet. En ökad enzymaktivitet leder å sin sida till att läkemedlet avlägsnas på motsvarande sätt snabbare.
Vissa läkemedelsubstanser befinner sig i läkemedelspreparatet i s.k. prodrog-form. Detta innebär att de behöver bearbetning av enzym för att omvandlas till aktiv form. I sådana fall kan en försvagad enzymaktivitet leda till att läkemedlet inte omvandlas till sin effektiva form i tillräcklig mängd och förblir verkningslöst. Om enzymaktiviteten däremot är förhöjd, kan det bildas mer aktivt läkemedel än normalt, vilket kan leda till överdosering och biverkningar.
Exempel på enzym som metaboliserar läkemedel, där man känner till ärftliga variationer:
CYP2C9-enzymet bryter ned många läkemedel, såsom det blodförtunnande läkemedlet warfarin, till en aktivare form. För 2-3 procent av finländarna fungerar CYP2C9 av ärftliga orsaker betydligt svagare än normalt.
För dessa personer avlägsnar sig warfarin långsammare ur kroppen och för dem räcker det också med en märkbart lägre läkemedelsdos i jämförelse med personer som har normalt fungerande enzym.
CYP2C19-enzymet metaboliserar bland annat läkemedlet klopidogrel som hindrar att blodet levrar sig samt antidepressiva läkemedel såsom citalopram, escitalopram och amitriptylin.
På grund av ärftliga orsaker är CYP2C19-enzymaktiviteten långsammare än normalt för ungefär 2 procent av finländarna medan den är snabbare än normalt för ungefär 30-40 procent av befolkningen. Klopidogrel är en prodrog som i normala fall aktiveras till 15 procent delvis genom CYP2C19-enzymet till sin aktiva form.
För personer vars CYP2C19-aktivitet är lägre än normalt bildas det mindre mängder av den aktiva klopidogrelformen än i vanliga fall. För dessa personer skulle det löna sig att använda ett annat läkemedel som inverkar på blodplättarna.
CYP2D6-enzymet bryter ned och omvandlar bland annat starka smärtstillande opioidläkemedel och flera antidepressiva läkemedel såsom tricykliska antidepressiva läkemedel samt serotoninåterupptagshämmarna paroxetin och fluvoxamin.
CYP2D6 saknas hos 2-3 procent av finländarna och hos 2-3 procent är CYP2D6-aktiviteten mycket svag. Däremot har ungefär 7 procent av finländarna flera genkopior av CYP2D6-generna vilket leder till en mycket hög CYP2D6-aktivitet.
Hos personer med långsam CYP2D6-enzymaktivitet avlägsnar sig tricykliska antidepressiva läkemedel ur kroppen märkbart långsammare än normalt. Vid användning av vanliga läkemedelsedoser kan läkemedelshalterna stiga till högre än normalt, vilket för sin del ökar risken för biverkningar av läkemedlet.
Vid en mycket snabb CYP2D6-enzymaktivitet avlägsnar sig tricykliska antidepressiva läkemedel snabbare än normalt. Vid användning av standarddoser kan läkemedlets effekt därför bli otillräcklig. Till hjälp vid uppföljningen av läkemedelsbehandlingen kan haltmätningar av läkemedlet användas vid behov.
CYP3A5-enzymet deltar bland annat i nedbrytningen av läkemedlet takrolimus som används för att hindra avstötning vid organtransplantationer.
CYP3A5 saknas hos den största delen av människor med europeisk bakgrund. Personer med ett fungerande CYP3A5-enzym kan behöva större doser än normalt av takrolimus.
Ärftlig CYP3A5-variation inverkar nästan inte alls på andra läkemedel.
Tiopurinmetyltransferas-enzymet saknas på grund av ärftliga orsaker hos 0,3 procent av finländarna. Om dosen av tiopurinläkemedel (azatioprin, merkaptopurin, tiopurin) inte sänks från den vanliga dosen är sådana personer mottagliga för benmärgsdepression som är en allvarlig biverkning. Vid benmärgsdepression försvagas benmärgens förmåga att producera blodkroppar.
Tiopurinläkemedel används bland annat vid behandling av autoimmuna sjukdomar och för att förhindra avstötningsreaktion efter organtransplantation.
Brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas är ovanligt men det ökar risken för allvarliga biverkningar vid cancerbehandling med vissa cytostatikaläkemedel.
