Arvsanlagen som är förknippade med läkemedelsrespons kan delas in i fyra grupper:
- arvsanlag som inverkar på läkemedlets halter i kroppen
- arvsanlag förknippade med läkemedlets egentliga effekt
- andra arvsanlag som predisponerar för läkemedelsbiverkningar
- arvsanlag förknippade med sjukdomar
Arvsanlag som inverkar på läkemedlets halter i kroppen
Samma läkemedelsdos kan hos två lika stora personer leda till olika läkemedelshalter i blodcirkulationen och i andra delar av kroppen. Detta kan bero på ärftliga skillnader i proteinerna som styr läkemedlets rörelser och nedbrytning. Dessa proteiner består av läkemedelsämnesomsättningens enzym som bearbetar och bryter ned (metaboliserar) läkemedel och transportprotein (bärarprotein) som transporterar läkemedel genom cellmembranen.
Metaboliserande enzym omvandlar och bryter ned läkemedel
Läkemedel avlägsnar sig från kroppen i huvudsak genom utsöndring i urin eller galla. Inför detta omvandlas de flesta läkemedel till en mer vattenlöslig form. Metaboliserande enzym ansvarar för omvandlingen och de viktigaste är de så kallade CYP-enzymen. Metaboliserande enzym finns huvudsakligen i levern men vissa förekommer till viss del även i tarmarna och i andra vävnader.
Mängden och aktiviteten hos metaboliserande enzym kan variera beroende på ärftliga orsaker. Om ett enzym som bryter ned ett läkemedel har långsammare aktivitet än normalt så leder till att läkemedlet avlägsnar sig långsammare än normalt ur kroppen. Då kan dess halter i blodet växa och bli högre än genomsnittet. En ökad enzymaktivitet leder å sin sida till att läkemedlet avlägsnas på motsvarande sätt snabbare.
Vissa läkemedelsubstanser befinner sig i läkemedelspreparatet i s.k. prodrog-form. Detta innebär att de behöver bearbetning av enzym för att omvandlas till aktiv form. I sådana fall kan en försvagad enzymaktivitet leda till att läkemedlet inte omvandlas till sin effektiva form i tillräcklig mängd och förblir verkningslöst. Om enzymaktiviteten däremot är förhöjd, kan det bildas mer aktivt läkemedel än normalt, vilket kan leda till överdosering och biverkningar.
Exempel på enzym som metaboliserar läkemedel, där man känner till ärftliga variationer:
CYP2C9
CYP2C9-enzymet bryter ned många läkemedel, såsom det blodförtunnande läkemedlet warfarin, till en aktivare form. För 2-3 procent av finländarna fungerar CYP2C9 av ärftliga orsaker betydligt svagare än normalt.
För dessa personer avlägsnar sig warfarin långsammare ur kroppen och för dem räcker det också med en märkbart lägre läkemedelsdos i jämförelse med personer som har normalt fungerande enzym.
CYP2C19
CYP2C19-enzymet metaboliserar bland annat läkemedlet klopidogrel som hindrar att blodet levrar sig samt antidepressiva läkemedel såsom citalopram, escitalopram och amitriptylin.
På grund av ärftliga orsaker är CYP2C19-enzymaktiviteten långsammare än normalt för ungefär 2 procent av finländarna medan den är snabbare än normalt för ungefär 30-40 procent av befolkningen. Klopidogrel är en prodrog som i normala fall aktiveras till 15 procent delvis genom CYP2C19-enzymet till sin aktiva form.
För personer vars CYP2C19-aktivitet är lägre än normalt bildas det mindre mängder av den aktiva klopidogrelformen än i vanliga fall. För dessa personer skulle det löna sig att använda ett annat läkemedel som inverkar på blodplättarna.
CYP2D6
CYP2D6-enzymet bryter ned och omvandlar bland annat starka smärtstillande opioidläkemedel och flera antidepressiva läkemedel såsom tricykliska antidepressiva läkemedel samt serotoninåterupptagshämmarna paroxetin och fluvoxamin.
CYP2D6 saknas hos 2-3 procent av finländarna och hos 2-3 procent är CYP2D6-aktiviteten mycket svag. Däremot har ungefär 7 procent av finländarna flera genkopior av CYP2D6-generna vilket leder till en mycket hög CYP2D6-aktivitet.
Hos personer med långsam CYP2D6-enzymaktivitet avlägsnar sig tricykliska antidepressiva läkemedel ur kroppen märkbart långsammare än normalt. Vid användning av vanliga läkemedelsedoser kan läkemedelshalterna stiga till högre än normalt, vilket för sin del ökar risken för biverkningar av läkemedlet.
Vid en mycket snabb CYP2D6-enzymaktivitet avlägsnar sig tricykliska antidepressiva läkemedel snabbare än normalt. Vid användning av standarddoser kan läkemedlets effekt därför bli otillräcklig. Till hjälp vid uppföljningen av läkemedelsbehandlingen kan haltmätningar av läkemedlet användas vid behov.
Det smärtstillande läkemedlet kodein är en prodrog som i kroppen omvandlas via CYP2D6 till sin aktiva form. Vanligen aktiveras bara ungefär 5-10 procent av kodeinet. Personer som har väldigt snabb CYP2D6-aktivitet bildar aktiv form i betydligt högre grad än normalt och dessa personer borde inte använda kodein överhuvudtaget.
För personer med långsam CYP2D6-aktivitet kan det knappt bildas någon aktiv form alls och kodeinets effekt kan förbli svag.
CYP3A5
CYP3A5-enzymet deltar bland annat i nedbrytningen av läkemedlet takrolimus som används för att hindra avstötning vid organtransplantationer.
CYP3A5 saknas hos den största delen av människor med europeisk bakgrund. Personer med ett fungerande CYP3A5-enzym kan behöva större doser än normalt av takrolimus.
Ärftlig CYP3A5-variation inverkar nästan inte alls på andra läkemedel.
TPMT
Tiopurinmetyltransferas-enzymet saknas på grund av ärftliga orsaker hos 0,3 procent av finländarna. Om dosen av tiopurinläkemedel (azatioprin, merkaptopurin, tiopurin) inte sänks från den vanliga dosen är sådana personer mottagliga för benmärgsdepression som är en allvarlig biverkning. Vid benmärgsdepression försvagas benmärgens förmåga att producera blodkroppar.
Tiopurinläkemedel används bland annat vid behandling av autoimmuna sjukdomar och för att förhindra avstötningsreaktion efter organtransplantation.
DPYD
Brist på enzymet dihydropyrimidindehydrogenas är ovanligt men det ökar risken för allvarliga biverkningar vid cancerbehandling med vissa cytostatikaläkemedel.
Läkemedlens transportproteiner, det vill säga bärarproteiner
Läkemedelssubstanserna rör sig i kroppen genom cellmembranen både passivt och aktivt med hjälp av särskilda transportprotein.
Transportproteinernas mängd och aktivitet kan påverka hur läkemedel absorberas, överförs till vävnaderna och avlägsnar sig ur kroppen.
Vissa transportproteiner som transporterar läkemedel har ärftliga variationer som påverkar deras aktivitet.
OATP1B1
Organisk anjontransporterande polypeptid 1B1 (OATP1B1) transporterar bland annat läkemedel, såsom flera kolesterolsänkande statinläkemedel, från blodcirkulationen till levern.
Genen som kodar för OATP1B1-transportproteinet har en allmän genmutation som leder till att transportproteinet fungerar svagare än normalt. Då är tillträdet in till levern för exempelvis den aktiva formen av kolesterolläkemedlet simvastatin lägre än i vanliga fall. Det här leder till högre läkemedelshalter i blodcirkulationen och en märkbart ökad risk för muskelbiverkningar.
Ungefär 4 procent av finländarna är homozygoter för denna genmutation (det vill säga att de har ärvt mutationen från båda föräldrarna) och hos dem fungerar OATP1B1-transportproteinet märkbart svagare än normalt.
Arvsanlag förknippade med läkemedlets egentliga effekt
I kroppen har läkemedelssubstanserna som mål att nå sitt verkningsställe, som kan vara till exempel en receptor eller ett enzym. På dessa verkningsställen förekommer också ärftliga skillnader som inverkar på läkemedlets effekt.
Tills vidare finns det tämligen litet forskningresultat från detta område. Man känner dock till exempelvis att det blodförtunnande läkemedlet warfarinets målprotein, enzymet K-vitaminepoxidreduktaskomplex 1 (VKORC1), har en ärftlig variation som påverkar warfarinets dosbehov betydligt.
Andra arvsanlag som predisponerar för läkemedelsbiverkningar
Läkemedel kan orsaka biverkningar via sin verkningsmekanism då läkemedelshalterna blir för höga. Dessutom känner man till ovanliga läkemedelsbiverkningar som inte har något samband med doseringen av läkemedlet.
Sådana biverkningar kan förklaras med ärftliga skillnader i människors immunförsvar, särskilt i HLA (human leukocyte antigen) –genen.
Man vet att vissa HLA-genmutationer predisponerar för allvarliga hudreaktioner av läkemedel såsom HIV-läkemedlet abacavir, giktläkemedlet allopurinol samt karbamazepin och fenytoin som används för behandling av bl.a. epilepsi.
Dessa HLA-genmutationer förekommer särskilt hos den asiatiska befolkningen. HLA-genmutationerna har också förknippats med vissa läkemedelsorsakade leverskador.
Arvsanlag förknippade med sjukdomar
Arvsanlag och mutationer förknippade med själva sjukdomen kan i vissa fall styra valet av läkemedel. Sådant är fallet vid exempelvis vissa ärftliga sjukdomar.
Identifiering av mutationer i en cancertumör kan hjälpa till att välja de läkemedel som har effekt på just dessa mutationer.
Följande sidaNästa sida