Lääkevasteeseen liittyvät perintötekijät voidaan jakaa neljään ryhmään:
- lääkeaineen pitoisuuksiin vaikuttavat perintötekijät
- lääkeaineen varsinaiseen vaikutukseen liittyvät perintötekijät
- muut lääkeaineen haittavaikutuksille altistavat perintötekijät
- sairauksiin liittyvät perintötekijät
Lääkeaineen pitoisuuksiin vaikuttavat perintötekijät
Sama lääkeannos voi kahdella samankokoisella henkilöllä johtaa erilaisiin lääkepitoisuuksiin verenkierrossa ja muualla elimistössä. Tämä voi johtua perinnöllisistä eroista lääkkeen kulkua ja hajoamista säätelevissä proteiineissa. Näitä proteiineja ovat lääkeaineita muokkaavat ja hajottavat (metaboloivat) lääkeaineenvaihdunnan entsyymit sekä lääkeaineita solukalvojen läpi kuljettavat kuljetusproteiinit (transportterit).
Lääkeaineita muokkaavat ja hajottavat eli metaboloivat entsyymit
Lääkeaineet poistuvat elimistöstä pääasiassa virtsaan tai sappeen erittymällä. Ennen tätä useimmat lääkeaineet on muokattava vesiliukoisempaan muotoon. Muokkauksesta vastaavat metaboloivat entsyymit, joista tärkeimpiä ovat niin sanotut CYP-entsyymit. Metaboloivia entsyymejä on pääsiassa maksassa, mutta entsyymistä riippuen niitä esiintyy jonkin verran myös suolistossa ja muissa kudoksissa.
Metaboloivien entsyymien määrä ja aktiivisuus voivat vaihdella perinnöllisistä syistä. Mikäli jotakin lääkettä hajottavan entsyymin toiminta on tavallista hitaampaa, poistuu tällainen lääke elimistöstä tavallista hitaammin ja sen pitoisuudet veressä voivat kasvaa tavallista suuremmiksi. Lisääntyneen entsyymitoiminnan seurauksena lääkkeen poistuminen on vastaavasti nopeampaa.
Jotkut lääkeaineet ovat lääkevalmisteessa ns. aihiomuodossa, ja ne tarvitsevat entsyymin muokkausta muuttuakseen aktiiviseen muotoon. Tällaisessa tapauksessa heikentynyt entsyymiaktiivisuus voi johtaa siihen, ettei lääke muutu riittävässä määrin vaikuttavaksi muodokseen ja jää siten tehottomaksi. Mikäli taas entsyymiaktiivisuus on lisääntynyt, voi aktiivista lääkeainetta muodostua normaalia enemmän, mikä voi johtaa yliannostukseen ja haittavaikutuksiin.
Esimerkkejä lääkeaineita metaboloivista entsyymeistä, joista tunnetaan perinnöllistä vaihtelua:
CYP2C9
CYP2C9-entsyymi hajottaa monia lääkeaineita, kuten verenohennuslääke varfariinin aktiivisempaa muotoa. Suomalaisista 2–-3 prosentilla CYP2C9 toimii perinnöllisistä syistä selvästi tavallista heikommin.
Näillä henkilöillä varfariini poistuu elimistöstä hitaammin, ja heille riittääkin merkittävästi pienempi lääkeannos verrattuna henkilöihin, joilla entsyymi toimii normaalisti.
CYP2C19
CYP2C19-entsyymi metaboloi muun muassa veren hyytymistä estävää lääkettä klopidogreeliä sekä joitakin masennuslääkkeitä, kuten sitalopraamia, essitalopraamia ja amitriptyliiniä.
Noin 2 prosentilla suomalaisista CYP2C19-entsyymitoiminta on perinnöllisistä syistä tavallista hitaampaa ja noin 30–40 prosentilla puolestaan tavallista nopeampaa. Klopidogreeli on aihiolääke, josta tavallisesti noin 15 prosenttia muuttuu osin CYP2C19-entsyymin välityksellä aktiiviseksi muodokseen.
Henkilöillä, joilla CYP2C19-toiminta on tavallista heikompaa, aktiivista klopidogreeli-muotoa muodostuu tavallista vähemmän, ja heidän kannattaisikin käyttää jotakin toista verihiutaleisiin vaikuttavaa lääkettä.
CYP2D6
CYP2D6-entsyymi hajottaa ja muokkaa muun muassa vahvoja opioidi-tyyppisiä kipulääkkeitä sekä useita masennuslääkkeitä, kuten trisyklisiä masennuslääkkeitä sekä serotoniinin takaisinoton estäjistä paroksetiinia ja fluvoksamiinia.
CYP2D6 puuttuu noin 2–3 prosentilta suomalaisista ja noin 2–3 prosentilla CYP2D6-aktiivisuus on hyvin heikko. Sen sijaan noin 7 prosentilla suomalaisista on CYP2D6-geenistä useita geenikopioita, minkä vuoksi CYP2D6-aktiivisuus on erittäin runsasta.
Henkilöillä, joilla CYP2D6-entsyymitoiminta on hidasta, trisykliset masennuslääkkeet poistuvat elimistöstä huomattavasti tavallista hitaammin. Tavanomaisia lääkeannoksia käytettäessä lääkepitoisuudet voivat nousta tavallista korkeammiksi, mikä puolestaan lisää riskiä saada lääkkeistä haittavaikutuksia.
Mikäli CYP2D6-entsyymiaktiivisuus on erittäin nopeaa, trisykliset masennuslääkkeet poistuvat tavallista nopeammin ja tavanomaisia annoksia käytettäessä lääkkeen teho voi jäädä riittämättömäksi. Lääkehoidon seurannan apuna voidaan tarvittaessa käyttää lääkeaineen pitoisuusmittauksia.
Kipulääke kodeiini on aihiolääke, joka muuttuu elimistössä CYP2D6-entsyymin välityksellä aktiiviseksi muodokseen. Tavallisesti vain noin 5–10 prosenttia kodeiinista aktivoituu. Henkilöillä, joilla CYP2D6-toiminta on erittäin nopeaa, aktiivista muotoa muodostuu merkittävästi tavallista enemmän eikä tällaisilla henkilöille tulisi antaa kodeiinia lainkaan.
Toisaalta henkilöillä, joilla CYP2D6-toiminta on hidasta, aktiivista muotoa ei juurikaan muodostu, ja kodeiinin teho voi jäädä heikoksi.
CYP3A5
CYP3A5-entsyymi osallistuu muun muassa erään elinsiirtojen hyljinnän estossa käytetyn lääkeaineen, takrolimuusin, hajottamiseen.
CYP3A5-entsyymi puuttuu suurimmalta osalta eurooppalaisperäisistä ihmisistä. Henkilöt, joilla CYP3A5-entsyymi toimii, saattavat tarvita tavallista suurempia takrolimuusiannoksia.
Perinnöllinen CYP3A5-vaihtelu ei vaikuta juurikaan muihin lääkkeisiin.
TPMT
Tiopuriinimetyylitransferaasi-entsyymi puuttuu perinnöllisesti 0,3 prosentilta suomalaisista. Tällaiset henkilöt ovat alttiita saamaan tiopuriinilääkkeistä (atsatiopriini, merkaptopuriini, tiopuriini) vakavan haittavaikutuksen, luuydinlaman, mikäli lääkeannosta ei pienennetä tavanomaisesta. Luuydinlamassa luuytimen kyky tuottaa verisoluja heikkenee.
Tiopuriinilääkkeitä käytetään muun muassa autoimmuunisairauksien hoidossa sekä estämään hylkimisreaktioita elinsiirron jälkeen.
DPYD
Harvinainen dihydropyrimidiinidehydrogenaasi-entsyymin puutos altistaa tiettyjen syövän hoidossa käytettävien solunsalpaajien aiheuttamille vakaville haittavaikutuksille.
Lääkeaineiden kuljetusproteiinit eli transportterit
Lääkeaineet aineet kulkevat elimistössä solukalvojen läpi sekä passiivisesti että aktiivisesti erityisten kuljetusproteiinien avulla.
Kuljetusproteiinien määrä ja aktiivisuus voivat vaikuttaa siihen, miten lääkeaine imeytyy, siirtyy kudoksiin ja poistuu elimistöstä.
Joissakin lääkeaineita kuljettavissa kuljetusproteiineissa tiedetään olevan perinnöllisiä, kuljetusproteiinien aktiivisuuteen vaikuttavia eroja.
OATP1B1
Orgaanisten anionien transportteripolypeptidi 1B1 (OATP1B1) kuljettaa muun muassa lääkeaineita, kuten useimpia kolesterolin alentamiseen käytettäviä statiinilääkkeitä, verenkierrosta maksaan.
OATP1B1-kuljetusproteiinia koodittavasta geenistä tunnetaan yleinen geenimuunnos, jonka seurauksena kuljetusproteiini toimii tavallista heikommin. Tällöin esimerkiksi kolesterolilääke simvastatiinin aktiivisen muodon pääsy maksaan on tavallista heikompaa, mikä johtaa suurempiin lääkeainepitoisuuksiin verenkierrossa ja lisää huomattavasti lihashaittavaikutusten riskiä.
Noin 4 prosenttia suomalaisista on homotsygoottisia tämän geenimuunnoksen suhteen (eli he ovat perineet muunnoksen molemmilta vanhemmiltaan), ja heillä OATP1B1-kuljetusproteiini toimii huomattavasti normaalia heikommin.
Lääkeaineen varsinaiseen vaikutukseen liittyvät perintötekijät
Lääkeaineilla on elimistössä vaikutuskohteensa, joka voi olla esimerkiksi reseptori tai entsyymi. Näissä vaikutuskohteissa esiintyy myös lääkkeen tehoon vaikuttavia perinnöllisiä eroja.
Tutkimustietoa tältä alueelta on toistaiseksi varsin vähän, mutta esimerkiksi verenohennuslääke varfariinin vaikutuskohteessa, K-vitamiiniepoksidireduktaasikompleksi 1 -entsyymissä (VKORC1), tunnetaan perinnöllistä vaihtelua, joka vaikuttaa merkittävästi varfariinin annostarpeeseen.
Muut lääkeaineen haittavaikutuksille altistavat perintötekijät
Lääkeaineet voivat aiheuttaa haittavaikutuksia vaikutusmekanismiinsa liittyen esimerkiksi lääkepitoisuuden noustessa liian suureksi. Lisäksi tunnetaan muita harvinaisia lääkkeiden aiheuttamia haittavaikutuksia, joiden riski ei ole yhteydessä lääkeannokseen.
Tällaiset haitat voivat selittyä perinnöllisillä eroilla ihmisen puolustusjärjestelmässä, erityisesti HLA (human leukocyte antigen) -geeneissä.
Eräiden HLA-geenimuunnosten tiedetään altistavan esimerkiksi HIV-lääke abakaviirin, kihtilääke allopurinolin tai muun muassa epilepsian hoitoon käytettävien karbamatsepiinin tai fenytoiinin aiheuttamille vakaville ihoreaktioille.
Näitä HLA-geenimuunnoksia esiintyy erityisesti aasialaisessa väestössä. HLA-geenimuunnokset on liitetty myös joidenkin muiden lääkkeiden aiheuttamiin maksavaurioihin.
Sairauksiin liittyvät perintötekijät
Lääkehoito voidaan joissakin tapauksissa valita itse sairauteen liittyvien perintötekijöiden tai mutaatioiden perusteella. Tällaisia tapauksia ovat esimerkiksi jotkin perinnölliset sairaudet.
Syöpäkasvaimen mutaatioiden selvittäminen voi auttaa valitsemaan juuri kyseiseen mutaatioon tehoavan lääkeaineen, mikä auttaa kohdistamaan lääkehoidot paremmin niille potilaille, jotka niistä hyötyvät.
Edellinen sivuSeuraava sivu