Vid hudborrelios används en två veckors antibiotikakur (vanligtvis amoxicillin eller doxycyklin). Vid utbredd borrelios används en 2–3 veckors intravenös antibiotikakur eller en 2–4 veckors antibiotikakur som tas via munnen.
Tidig behandling brukar fungera bra. Om behandlingen fördröjs kan det ta lång tid innan vävnadsskadorna och särskilt symtomen i perifera nerver försvinner, även om bakterien i sig redan har drivits ur kroppen med hjälp av antibiotikabehandling. Därför sker tillfrisknandet vid utbredd borrelios vanligtvis till och med flera månader efter att infektionen gått om. Vid behandlingen av långvariga symtom efter en antibiotikakur har en ny antibiotikabehandling inte visat sig vara till någon ytterligare nytta. Efter en lämplig antibiotikabehandling finns det ingen borrelios kvar i kroppen och den aktiveras inte på nytt. En genomgången borrelios ger ingen immunitet mot en ny smitta, så det är möjligt att insjukna på nytt.