Harvinaisen sairauden tunnistaminen sen oirekuvan ja ilmiasun eli havaittavien anatomisten, fysiologisten, biokemiallisten ja käyttäytymisen ominaisuuksien kokonaisuuden perusteella voi olla vaikeaa kokeneellekin perinnöllisyyslääkärille. Haasteena on muun muassa oireiden suuri yksilöllinen vaihtelu: toisella sama sairaus saattaa olla erittäin vakava, toisella lieväoireinen. Sairauksien oireet ja löydökset saattavat myös muistuttaa toisiaan ja sopia useaan eri sairauteen. Lisäksi sairauden harvinaisuus sinällään hankaloittaa tunnistamista: osa sairauksista on niin harvinaisia, ettei Suomessa ole kuin muutama samaa sairautta sairastava henkilö.
Diagnoosin etsinnässä tärkeitä työkaluja ovat potilaan sairaustietojen lisäksi muun muassa sukulaisten sairaustiedot sekä tieteelliset tietokannat. Myös yhteistyö ja tiedon jakaminen perinnöllisyyslääkärien ja eri erikoisalojen lääkäreiden kesken on tärkeää. Harvinaissairauksissa diagnoosin löytyminen voi viedä kauan eikä sitä aina saada varmistettua geenitutkimuksilla.
Oirekuvaan, löydöksiin ja sairauden tunnettavuuteen perustuva kliininen diagnoosi auttaa suunnittelemaan hoitoa ja kuntoutusta. Tällöin kuitenkin sairauden toistumisriskiä perheessä saattaa olla vaikea arvioida.