Att identifiera en sällsynt sjukdom på grundval av dess symtom och uttrycksform, dvs. alla observerbara anatomiska, fysiologiska, biokemiska och beteendemässiga kännetecken, kan vara svårt även för en erfaren ärftlighetsläkare. En av utmaningarna är den stora variationen i symtom mellan individer: en person kan ha en mycket allvarlig sjukdom, medan en annan har lindriga symtom. Symtomen och fynden kan också likna varandra och passa in på flera olika sjukdomar. Dessutom gör sjukdomens sällsynthet det svårt att identifiera den: vissa sjukdomar är så sällsynta att det i Finland bara finns ett fåtal personer med samma sjukdom.
Förutom patientens medicinska dokumentation är även släktingars medicinska dokumentation och vetenskapliga databaser viktiga verktyg i sökandet efter en diagnos. Samarbete och kunskapsutbyte mellan ärftlighetsläkare och läkare från olika specialiteter är också viktigt. När det gäller sällsynta sjukdomar kan det ta lång tid att hitta en diagnos och genetiska undersökningar bekräftar inte alltid diagnosen.
En klinisk diagnos baserad på symtombilden, fynden och hur känd sjukdomen är hjälper till att planera behandlingen och rehabiliteringen. Det kan dock vara svårt att bedöma sjukdomens upprepningsrisk i familjen.