Med nuvarande metoder kan den genetiska förändring som orsakar sjukdomen endast upptäckas eller åtminstone misstänkas starkt hos kanske mindre än hälften av de personer som lider av sällsynta sjukdomar. Diagnostiken utvecklas dock ständigt och blir säkrare i takt med att information samlas i stora internationella databaser. För en del patienter med sällsynta sjukdomar leder inte ens omfattande genetiska undersökningar till en diagnos. Detta kan till exempel bero på följande:
- det är inte fråga om en genetisk sjukdom.
- själva typen av förändringen i arvsmassan kan göra det svårt att identifiera den.
- den genetiska defekten kan inte påvisas med nuvarande metoder.
- flera gener eller miljöfaktorer bidrar till att sjukdomen uppstår.
- kopplingen mellan den genetiska förändringen som hittats i undersökningarna och symtomen är osäker.
- den genetiska förändringen som orsakar sjukdomen finns bara i en del av patientens celler, vilket innebär att undersökningsmetodens känslighet är otillräcklig för att upptäcka den.
Om genetiska undersökningar inte leder till en exakt diagnos används en diagnos som beskriver sjukdomens uttrycksform. Alla diagnoser på sällsynta sjukdomar var sådana för bara några årtionden sedan. Att hitta en exakt genetisk diagnos är särskilt önskvärt om den kan leda till en mer målinriktad behandling eller om familjen behöver den för genetisk vägledning.
Även om den genetiska förändringen som orsakar sjukdomen inte identifieras, utesluter det inte med fullständig säkerhet att det handlar om en genetisk sjukdom. Å andra sidan kan tolkningen av även genetiska förändringar som upptäcks bli mer exakt med åren, vilket innebär att diagnosen som följer av ett genetiskt test ibland med tiden kan visa sig vara en feltolkning.