Vid genetisk epilepsi, eller avvikelser i arvsmassan, är epilepsianfall huvudsymtomet. Avvikelsen i arvsmassan kan vara känd eller tills vidare outredd. Information om den genetiska orsaken kan fås utifrån släktforskning eller molekylärgenetiska undersökningar. Det kan vara fråga om ett fel på kromosomnivå eller ett fel i en enskild gen. Genetisk är inte samma sak som ärftlig, eftersom nya mutationer uppstår hela tiden, men endast mutationer i könscellerna kan överföras till nästa generation. I varje människa finns nya mutationer. Genetisk orsak till epilepsi innebär inte heller att miljöfaktorer inte skulle ha någon betydelse.

I denna grupp kan man identifiera en strukturell förändring i hjärnan, som man vet är förknippad med en ökad risk att insjukna i epilepsi. Strukturella orsaker har ofta uppstått någon gång under livet, såsom följdtillstånd av cirkulationsstörningar i hjärnan, skada och hjärninflammation. En del av de strukturella förändringarna kan även ha genetisk bakgrund (såsom vid tuberös skleros och en del utvecklingsstörningar i hjärnbarken).

I denna grupp är orsaken till epilepsin ett tillstånd eller en sjukdom i ämnesomsättningen som påverkar hjärnan. Till dessa epilepsisjukdomar hör bland annat mitokondriesjukdomar. Många av ämnesomsättningssjukdomarna har genetisk bakgrund, men orsaken till epilepsianfallen är en störning i hjärnans ämnesomsättning.

Man har nyligen identifierat att en bakgrundsfaktor till en del epilepsisjukdomar är en förändring i hjärnan som är förknippad med en avvikande funktion av kroppens immunsystem (immunrelaterad inflammatorisk förändring). Sådana sjukdomar kallas allmänt även för autoimmuna sjukdomar, då kroppens eget immunförsvar angriper sig självt. Det är viktigt att identifiera dessa sjukdomar, eftersom orsaken till epilepsin då kan behandlas med särskilda immunologiska läkemedel. Olika autoimmuna hjärninflammationer som identifierats på senare år är exempel på immunologiska epilepsisjukdomar

Efter en bakterie-, virus-, svamp- och amöbainfektion i hjärnan kan en skada kvarstå som leder till att epilepsi utvecklas hos patienten. Tack vare ökad hygien, moderna vaccinationer och antibiotikabehandlingar har de minskat i industriländerna. I utvecklingsländer är infektioner fortfarande den ledande orsaken till epilepsi.

Orsaken till cirka en tredjedel av alla epilepsisjukdomar förblir okänd. I bakgrunden kan det finnas till exempel en ännu okänd genetisk eller strukturell orsak eller så kan det vara fråga om en hittills helt okänd störning i hjärnans funktion. Hos dessa personer bör orsaken till epilepsin utvärderas på nytt med regelbundna intervaller.