Valproat är förstahandsläkemedlet vid genetiska epilepsisyndrom och associerade generaliserade anfall. Alternativen inkluderar lamotrigin, levetiracetam och topiramat, med klobazam som tilläggsläkemedel. Perampanel kan användas som tilläggsläkemedel vid generaliserade anfall med medveslöshet och kramper. Etosuximid är endast effektivt vid absensanfall. Lamotrigin är inte alltid tillräckligt effektivt mot myokloniska anfall och kan ibland till och med förvärra myokloni.
Användningen av valproat begränsas av dess koppling till den högsta risken för missbildningar, försenad utveckling, autismspektrumstörningar och ADHD hos fostret bland epilepsiläkemedel. Av dessa skäl kan valproat inte ges till flickor eller kvinnor i fertil ålder med generaliserad epilepsi utan man bör i första hand sträva till anfallsfrihet med lamotrigin eller levetiracetam. Valproat kan användas vid de svåra epilepsier där det är lämpligast för typen av anfall eller syndromet och där sjukdomens svårighetsgrad gör graviditet osannolik. Man måste se till att skydda sig mot graviditet med preventivmedel.
Vissa läkemedel undviks vid generaliserad epilepsi eftersom de kan öka risken för myoklonier eller absensanfall. Dessa omfattar för det första läkemedel som blockerar natriumkanalerna i nervsystemet, såsom fenytoin, karbamazepin, oxkarbazepin, eslikarbazepin och eventuellt lakosamid. Vigabatrin, tiagabin, gabapentin och pregabalin ska också undvikas. Lamotrigin kan öka myokloniska anfall och är därför inte lämpligt för alla generaliserade epilepsier.