Tyypin 1 narkolepsian aiheuttaa oreksiinisolujen tuhoutuminen.
Oreksiinisolujen tuhoutumisen perimmäistä syytä ei tiedetä. Todennäköisesti taustalla on autoimmuunireaktio, jossa elimistön omat puolustussolut hyökkäävät omia rakenteita vastaan. Näin myös tapahtuu esimerkiksi diabeteksessa ja MS-taudissa.
Oreksiini säätelee valveen ja unen (erityisesti vilkeunen eli REM-unen) vuorottelua. Näin ollen sen puute johtaakin tämän säätelyn häiriintymiseen, mistä seuraavat narkolepsian monet oireet. Oreksiini vaikuttaa myös muihin elimistön toimintoihin kuten aineenvaihduntaan.
HLA-järjestelmä osallistuu keskeisesti elimistön immuunipuolustukseen. Eri HLA tyypit voivat olla autoimmuunisairauksien suhteen joko suojaavia tai niille altistavia.
Yli 95 % tyypin 1 narkolepsiaa sairastavista omaa sairaudelle altistavan HLA DQB1*06:02 -geenin ja sen tuottaman kudostyypin. Tämä sama kudostyyppi löytyy kuitenkin noin 20–25 %:lla suomalaisista, joten yksinään se ei riitä sairauden syntymiseen. HLA-järjestelmä osallistuu keskeisesti elimistön immuunipuolustukseen. HLA-tyyppi voidaan määrittää, mutta sen hyöty narkolepsian toteamisessa on vähäinen.
Narkolepsia ei periydy, mutta perinnöllinen alttius saada narkolepsia periytyy jossain määrin, niin että ensimmäisen asteen sukulaisen riski saada narkolepsia on n. 1–2 %.
Talvella 2009–2010 sikainfluenssaa vastaan annetun Pandemrix-rokotekampanjan jälkeen ilmaantui poikkeavan paljon uusia narkolepsiatapauksia etenkin lapsilla ja nuorilla.
Rokotteeseen liittyvä narkolepsia on nimenomaan tyypin 1 narkolepsia. Suomessa narkolepsiaan sairastui Pandemrix-rokotteen myötä noin 250 henkilöä. Maailmanlaajuisesti käytettiin useita eri sikainfluenssarokotteita ja vain Pandemrixiin liittyi narkolepsiariski. Ilmaantuvuustutkimuksissa riskin on todettu olleen koholla noin kahden vuoden ajan rokotuksesta. Esimerkiksi tavanomaisiin kausi-influenssarokotuksiin tai muihin rokotuksiin ei ole todettu liittyvän narkolepsiariskiä.
Pandemrix-rokote sisälsi virusosan ja ASO3-nimisen tehosteaineen. Samaa tehosteainetta käytettiin mm. Arepanrix-rokotteessa ja monissa muissa rokotteissa eikä siihen yksinään liity lisääntynyttä narkolepsiariskiä.