Ensisijainen lääke geneettisissä epilepsiaoireyhtymissä ja niihin liittyvissä yleistyneissä kohtauksissa on valproaatti. Vaihtoehtoisia lääkkeitä ovat lamotrigiini, levetirasetaami ja topiramaatti sekä lisälääkkeenä klobatsaami. Perampaneelia voidaan käyttää lisälääkkeenä yleistyneissä toonis-kloonisissa kohtauksissa. Etosuksimidilla on tehoa vain poissaolokohtauksiin. Lamotrigiini ei aina tehoa riittävästi myoklonisiin kohtauksiin ja se voi joskus jopa pahentaa myokloniaa.
Valproaatin käyttöä rajoittaa siihen liittyvä kehittyvälle sikiölle epilepsialääkkeistä suurin epämuodostumien, kehityksen viiveen, autismikirjon ja ADHD-häiriöiden riski. Näiden syiden takia valproaattia ei tytöillä tai hedelmällisessä iässä olevilla naisilla voi käyttää yleistyneessä epilepsiassa vaan kohtauksettomuuteen on pyrittävä ensisijaisesti lamotrigiinilla tai levetirasetaamilla. Valproaattia voidaan käyttää niissä vaikeissa epilepsioissa, joissa se on sopivin kohtaustyypin tai oireyhtymän kannalta ja joissa sairauden vaikeuden vuoksi raskaus on epätodennäköinen. Riittävästä raskauden ehkäisystä on huolehdittava.
Tiettyjä lääkkeitä vältetään yleistyneessä epilepsiassa, koska ne voivat lisätä myoklonioita tai poissaolokohtauksia. Näitä ovat ensinnäkin hermoston natrium-kanavia salpaavat lääkkeet kuten fenytoiini, karbamatsepiini, okskarbatsepiini, eslikarbatsepiini ja mahdollisesti lakosamidi. Myös vigabatriinia, tiagabiinia, gabapentiinia ja pregabaliinia vältetään. Lamotrigiini saattaa lisätä myoklonisia kohtauksia eikä sen takia sovi kaikissa yleistyneissä epilepsioissa.